Năm 1942, ông ra Hà Nội học Đại học; và sinh hoạt trong nhóm sinh viên yêu nước do Lưu Hữu Phước, Mai Văn Bộ, Huỳnh Văn Tiểng đứng đầu. Trong khoảng thời gian này, ông sáng tác nhiều ca khúc vui tươi, lạc quan, thấm đậm lòng yêu nước như: Đến trường, Vui đi học, Dạ khúc, đặc biệt bài Chiêu hồn nước được sinh viên – học sinh công diễn tại Nhà hát lớn Hà Nội.

Sau ngày Nam Bộ kháng chiến (23-9-45), ông ra bưng biền tham gia kháng chiến ở miền Đông Nam Bộ.

Năm 1948, bộ phận Thông tin tuyên truyền dời về khu 9, ông theo đơn vị về Đồng Tháp Mười rồi hy sinh trong năm 1949.

Ông là đồng tác giả một số hành khúc với nhạc sĩ Lưu Hữu Phước.

Sáng tác của ông không nhiều, trong số đó có bài Dạ khúc được coi là tác phẩm bất hủ.

Nhạc sĩ Nguyễn Mỹ Ca là thuộc dòng họ Nguyễn Tri, một dòng họ danh gia vọng tộc và có truyền thống âm nhạc ở Vĩnh Kim. Cha Nguyễn Mỹ Ca là anh của ông Nguyễn Tri Khương (cháu nội của ông Nguyễn Tri Phương, một vị quan nổi tiếng dưới thới triều Nguyễn), là một nhạc sĩ chuyên về sáo, lại thông hiểu về lý thuyết nhạc cổ, đã giúp cho GS Trần Văn Khê khi viết luận án tiền sĩ về nhạc Việt. Ông Nguyễn Tri Khương còn là thầy tuồng của gánh hát Đồng Nữ và là tác giả của những bài hát mới mà ngày nay rất ít người biết như các bài «Thất trĩ bi hùng», «Yến tước tranh ngôn», «Phong xuy trịch liễu», «Bắc Cung Ai»...