Năm 1922, học sinh Collège de Mytho bãi khóa chống lại sự theo dõi học sinh của các giám thị và sự khắt khe quá đáng của Ban đốc học. Sau cuộc đấu tranh này, trường phải đóng cửa một thời gian, đa số học sinh tham gia đấu tranh đều bị cảnh cáo và bị đe dọa đuổi học nếu tái phạm.

Năm 1923, cùng với thanh niên trí thức ở Sài Gòn, thanh niên trí thức ở tỉnh Mỹ Tho và học sinh Collège de Mytho tham gia cuộc đấu tranh chống chính quyền thuộc địa Nam kỳ cho phép một công ty của Pháp độc chiếm Cảng Sài Gòn để xuất nhập khẩu hàng hóa. Cuộc đấu tranh của trí thức và học sinh Collège de Mytho đã góp phần làm cho chính quyền Pháp ở chính quốc buộc phải ra lệnh cho chính quyền Nam kỳ tạm ngừng thực hiện quyết định độc đoán trên.

Từ năm 1923 - 1925, quyển Bản án chế độ thực dân Pháp và Báo Người cùng khổ của Nguyễn Ái Quốc bí mật chuyển đến Mỹ Tho và được giới trí thức, học sinh đón nhận nồng nhiệt. Cũng trong thời gian này, Tôn Đức Thắng, người lãnh đạo “Công Hội đỏ” ở Nam kỳ, đến làng Vĩnh Kim, quận Châu Thành - một vùng đất học nổi tiếng ở Mỹ Tho, gặp gỡ những trí thức yêu nước, tiến bộ, có tên tuổi như Mai Bạch Ngọc, Huỳnh Văn Bộ (giáo Bộ), Trần Năng Nhu (thầy giáo Nhu)… xây dựng hạt giống cách mạng cho phong trào giải phóng dân tộc theo học thuyết Mác-Lênin. Từ đó, phong trào đấu tranh của học sinh Mỹ Tho nổ ra rất mạnh mẽ và lan rộng khắp nơi, với ý thức chống đế quốc rất cao và rất sôi nổi.

Lúc này, ở thị xã Mỹ Tho có “Hội kín Nguyễn An Ninh” hay còn gọi là tổ chức “Thanh niên Cao vọng Đảng”, do ông Mai Bạch Ngọc, một nhà trí thức lớn ở Mỹ Tho tuyên truyền trong quần chúng nhân dân. Tài liệu “Hội kín Nguyễn An Ninh” có ảnh hưởng lớn đến các tầng lớp trung nông, phú nông, trí thức. Khi chủ nghĩa Mác - Lênin được truyền bá (tuy bí mật) trong tỉnh, đa số trí thức yêu nước và nhất là học sinh Collège de Mytho giác ngộ cách mạng.

Năm 1925-1926, học sinh Collège de Mytho lại tham gia tích cực phong trào đấu tranh đòi thả Phan Bội Châu, làm lễ truy điệu nhà yêu nước Phan Châu Trinh. Đi đầu 2 phong trào đấu tranh này là học sinh Nguyễn Văn Nguyễn (1). Đặc biệt, học sinh Collège de Mytho còn xông vào đập phá rạp hát của Hội đồng Ninh.

Sau cuộc biểu dương lực lượng của học sinh, chính quyền thực dân đã phản ứng quyết liệt, đuổi 230 học sinh của Collège de Mytho, bắt giam 2 học sinh chỉ huy cuộc đấu tranh (có Nguyễn Văn Nguyễn). Để chống lại hành động khủng bố của bọn thống trị, nhiều học sinh gia nhập vào tổ chức “Nam kỳ học sinh liên hiệp hội” do những người cộng sản sáng lập; sau đó là tổ chức “Việt Nam cách mạng thanh niên” (vào năm 1928), “Thanh niên Cộng sản đoàn” và cuối cùng là Đảng Cộng sản Việt Nam vào năm 1930, mà tiêu biểu là học sinh Phạm Văn Thiện (tức đồng chí Phạm Hùng).

Từ năm 1928, các đồng chí hội viên Việt Nam Cách mạng thanh niên của tỉnh Mỹ Tho đã tuyên truyền và vận động học sinh của Collège de Mytho tham gia các phong trào đấu tranh cách mạng do Việt Nam Cách mạng thanh niên phát động và lãnh đạo. Lực lượng học sinh Collège de Mytho luôn là lực lượng châm ngòi nổ cho các cuộc đấu tranh đó.

Vả lại, học sinh Collège de Mytho đa số xuất thân từ tầng lớp lao động, nhạy bén với thời cuộc, khát khao được đấu tranh cách mạng để giành độc lập, tự do cho dân tộc. Trí thức và học sinh ở Mỹ Tho ngày càng nhận thức sâu sắc về con đường cách mạng giải phóng dân tộc và cách mạng xã hội chủ nghĩa dưới sự lãnh đạo của Đảng. Trung tâm đấu tranh vẫn là Collège de Mytho, một ngôi trường mà bọn thực dân gọi là “lò lửa cách mạng”.

Qua nhiều cuộc đấu tranh cách mạng có học sinh Collège de Mytho tham gia, các đảng viên cộng sản (2) đã lựa chọn nhiều học sinh ưu tú để tuyên truyền chủ nghĩa Mác-Lênin và chuyền tay các tác phẩm của đồng chí Nguyễn Ái Quốc. Qua đấu tranh, học sinh Collège de Mytho trưởng thành và sớm giác ngộ cách mạng.

Từ đó ý thức tự giác hoạt động chống thực dân Pháp của học sinh thể hiện ngày càng rõ ràng hơn. Học sinh Nguyễn Văn Nguyễn, Phạm Hùng, Phan Văn Giá, Phạm Quang Lễ (Trần Đại Nghĩa), Ngô Tấn Nhơn, Nguyễn Văn Hưởng,… đã từng là thành viên của tổ chức “Nam kỳ học sinh liên hiệp hội” rồi thành viên của “Thanh niên Cộng sản Đoàn”. Những học sinh này sau đó được kếp nạp vào tổ chức Việt Nam Cách mạng thanh niên tỉnh Mỹ Tho.

Đầu năm 1930, Chi bộ Đảng Cộng sản Việt Nam Collège de Mytho được thành lập, do đồng chí Phạm Hùng làm Bí thư. Chi bộ Đảng Cộng sản Việt Nam Collège de Mytho trực thuộc Đảng bộ lâm thời Đảng Cộng sản Việt Nam tỉnh Mỹ Tho. Đây là ngôi trường có chi bộ đảng cộng sản đầu tiên trong tỉnh Mỹ Tho. Đặc biệt, đồng chí Bí thư chi bộ Collège de Mytho lại là một học sinh.

Với tinh thần hăng hái của tuổi trẻ và tình thương đồng bào, đồng chí Phạm Hùng lao vào hoạt động cách mạng không biết mệt mỏi, trở thành biểu tượng sáng ngời về tinh thần yêu nước, thương dân, là học sinh tiêu biểu của thời đại, sẵn sàng dấn thân vào chốn hiểm nguy vì quyền lợi tối cao của Tổ quốc, của dân tộc.

Chi bộ Đảng Cộng sản Việt Nam Collège de Mytho ra đời là một sự kiện chính trị quan trọng của lịch sử nhà trường, đánh dấu sự trưởng thành vượt bậc về nhận thức chính trị, về vai trò của trí thức trong công cuộc đấu tranh giành độc lập dân tộc của thầy và trò Collège de Mytho; có ý nghĩa quyết định đến quá trình dạy và học cũng như trong đấu tranh cách mạng của nhà trường từ đó về sau. Đây là sự chuẩn bị cơ bản nhất để Collège de Mytho luôn là ngọn cờ đầu trong dạy và học cũng như trong đấu tranh cách mạng.

(1) Nguyễn Văn Nguyễn (1910 - 1953), người làng Điều Hòa (nay là phường 1, TP. Mỹ Tho), là nhà báo, nhà văn nổi tiếng ở Nam bộ.
(2) Hồi ký Phạm Hùng.